【药包材相容性研究与表征研讨会】答疑汇总

2023 年 2 月 16 日，由开云注册链接 联合明捷医药开展的第一场“药包材相容性研究与表征”线上研讨会如期举行。本次研讨会围绕“相容性研究中的理化表征技术”与“扫描电镜在玻璃药包材相容性研究中的应用”两个主题展开。

此次线上研讨会，将原理与实践案例相结合，为大家提供了一个医药行业学习交流的平台。众多医药领域的研究人员观看了该会议并踊跃提问互动。小编整理汇总了大家在会议过程中提出的一些问题，并邀请两位专家老师进行了答疑。

Q1：滤器经过多次灭菌后，会有微观变化，用 SEM 观察，请问图片拍成什么样子的不可以用？

这其实是要做一个差异分析，需要对使用前后进行观察。首先，我们常见的滤膜都是有方向的，一般两边的孔径是不一样的，包括两边的结构可能都是有差别的。电镜除了可以直接观察表面以外，如果有相对比较好的切片的辅助工具的话，其实去看截面是有更好的一个效果的。但是这也带来了破坏性，这个时候可能就需要我们在实验的设计中规划好要做多少次，然后再进行测试。在截面观察中，可能会看到一些堵孔的情况，包括内部孔隙的一些变化。这个时候通过前后的对比，是可以达到想要的一个效果的。

Q2：关于玻片脱片的问题，制剂进行稳定后考察，玻管如果还能看到很多 2 微米以下的腐蚀坑，但是不溶性微粒合格，这个玻管还能用吗？有没有明确的判定标准，比如多大倍数视野下，出现多少个腐蚀坑后明确就不能用了？

对于我们的玻璃内表面的损伤，一定是一个多维度的综合数据的评判。证明安全性通常就是会定入 CQA 的一些指标。例如一些不溶性微粒，当然还有一些就是可见异物。那如果都出现可见异物，肯定是有问题的。有一些低于我们常说的不溶性微粒的——可能是纳米尺寸的，这个测试一般是不会定入质量标准的。如果有相关的数据来佐证，主要看的是一个趋势。比如稳定性考察过程中，它出现了凹坑，但是在这个过程中，我们还要看它随着趋势变化是一个收窄的状态还是一个放大的状态。比如说我看到零月点是很好的一个玻璃内表面，然后到 3 月和 6 月它出现了侵蚀，但是 6 月以后呢，他又没有明显的侵蚀。这时候我们再拿着 3 月和 6 月的这些微粒的数据，包括一些元素的数据再去评估，从而达到一个综合判断的一个效果。单纯依靠电镜，其实不能全部解决这个问题，要进行综合判断。

Q3：审评对于电镜拍摄是否有要求？比如放大倍数，切割点选择？

其实在目前的相容性报告中是没有明说的。我们最常见的微粒的尺寸是 20-25 微米，不溶性微粒控制的范围是 10 微米和 25 微米这两个尺寸。所以大家可以由此来推导一下电镜放大到多少倍是比较合适的。

Q4：相容性报告的照片，是否需要有一些玻璃碎片的参照物呢？

不需要。玻璃碎片或者说玻璃内表面的一些特征参照物，一般是我们用来拍照定位的。

Q5：管制中硼硅玻璃瓶内表面出现有规则凹痕，迁移元素和不溶微粒也都符合要求，非侵蚀的不规则凹痕，企业反馈为制管过程的气泡或生产工艺造成的，想请教一下分析排除侵蚀的思路。

作为使用者的话，建议要比较早地布局进行相容性的一些实验。如果到后期才发现相容性的问题，就会非常麻烦。像我们刚刚提到的真正的阴性样品，就是在刚刚买来，没有进行清理、清洗、超声以及高温灭菌，这个玻璃瓶就要进行分析。如果发现有一些问题了，我们还是要综合很多方面去进行判断。

Q6：是否有关于 SEM 用作动物实验如血栓评价的应用案例？

如果只是对需要对血栓进行表征的话，扫描电镜是可以做相关工作的。血栓样本本身属于生物样品范畴，样品需要进行相关“固定-脱水-干燥”步骤，具体的应用案例可以关注飞纳电镜公众号进行关键词搜索查阅，或在飞纳电镜公众号留言，工程师会跟进解答。

Q7：我们研究药品包容性玻璃样品时一般看哪个部位，是有要求的嘛？我们在拍摄时发现玻璃碎片比较多，想问一下玻璃碎片如何减少？可以用纯化水清洗还是其他操作？

之前有听到一些声音说希望我们的取材尽可能的规整和覆盖比较多的部位。把玻璃直接一分为四长条进行观察，实际操作起来是有一些问题的。如果用切割机进行切割，会产生大量的碎屑且碎屑不好清理；如果直接砸碎敲碎，这样也可能会产生大量的碎屑，而且由于玻璃挤压，会产生一些人造的缺陷。可能还有为了去除过程中产生的残渣，采取了超声、无尘布擦拭以及用酸等比较激烈的方式。我们的原则是在过程中尽量不要制造颗粒，用斜口钳给它钳碎钳开。

这样一方面，制造的颗粒不多，处理起来就很容易。也便于控制取样的位置，取靠近瓶底、瓶颈、瓶身的位置。另外，清理也很简单，只需用超纯水去冲 5 分钟左右，就能获得很好的效果。

Q8：中硼硅玻璃阳性样品的制备一般使用什么条件？

很多的文献里面都有讨论到这一个问题，像各种各样不同的Ph值、不同的材料、各种各样的加速的条件等等，列举了很多内容。建议参考这篇文献，其中对玻璃片的处理方式比较温和，不会在制样环节引入干扰：玻璃类注射剂用药包材内表面耐受性测试研究，doi: 10.16495/j.1006-3757.2022.02.016

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